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Veterans Affairs Stroke Prevention
in Nonrheumatic Atrial Fibrillation
結論 非リウマチ性心房細動(AF)患者への低用量warfarin投与は脳梗塞予防に有効であり,かつ重度の出血リスクを伴わない。また,70歳を超える高齢患者への有効性が示された。

目的 非リウマチ性心房細動(AF)患者において,抗凝固薬warfarin(低用量)の脳卒中抑制効果を検討。
一次エンドポイント:脳梗塞。二次エンドポイント:脳内出血および脳梗塞以外の死亡。
デザイン ランダム化,プラセボ対照,二重盲検,intention-to-treat解析。
セッティング 多施設(16施設:Veterans Affairs Medical Center)。アメリカ。
期間 追跡期間はwarfarin群で平均1.8年,プラセボ群で平均1.7年。
登録期間は1987年6月~1990年5月。
対象患者 525例(男性)。平均年齢67歳。登録時のプロトロンビン時間が正常範囲内であり,4週以上間隔をおいた2回の心エコーでAFが認められた患者のうち,リウマチ性心疾患の認められない症例。脳卒中既往歴のない患者,および1ヵ月以内の脳梗塞既往患者はその他の登録基準に適合する限り登録。
【除外基準】間欠性AF,抗凝固薬・抗血小板薬の治療を要する患者,冠動脈バイパス術の施行歴,1ヵ月以内のMI既往,抗凝固薬に禁忌,プロトロンビン時間異常,2年以内の消化管出血の既往,コントロール不能な高血圧症,脳梗塞の既往など。
治療法 warfarin 4mg/日投与群(260例)とプラセボ群(265例)にランダム化。
投与開始後12週間は導入期間としプロトロンビン時間を1週ごと,その後は1ヵ月ごとに測定。warfarin投与量はプロトロンビン時間を目標値の1.2~1.5倍に維持するため1mg単位で用量補正。患者の忍容性は投与量でモニター。
過去に1ヵ月以上の抗凝固治療歴を有する場合はランダム化の6ヵ月前までにwarfarin投与を中止。aspirinおよび非ステロイド性抗炎症薬は患者と担当医の了承が得られた場合に中止し,一時的な使用も控えるよう要請。
追跡完了率 投与中止例は137例(26.1%:warfarin群81例,プラセボ群56例)。
【脱落理由】患者の希望,追跡不能など。
結果

●評価項目
(1991年2月の中間解析においてwarfarinの有効性が示されたことと,同様の試験が早期に中止されていることを受けたデータモニター委員会の勧告により,本試験は1991年3月に早期中止。)
脳梗塞はwarfarin群で4例(0.9%/年),プラセボ群で19例(4.3%/年)とwarfarin群で有意に抑制(リスク減少0.79,95%CI 0.52-0.90,p=0.001)。70歳を超える228例でのイベント発生率も各0.9%/年,4.8%/年とwarfarin群で有意に抑制された(リスク減少0.79,p=0.02)。
脳梗塞の既往を有する46例(warfarin群21例,プラセボ群25例)における解析では,脳梗塞再発は各2例(6.1%/年),4例(9.3%/年)と既往がない症例に比し多くみられた。

●有害事象
脳出血はwarfarin群の1例(73歳)のみ。その他の重度の出血はwarfarin群6例(1.3%/年),プラセボ群4例(0.9%/年)であり,すべて消化管出血であった。脳梗塞による以外の死亡はwarfarin群15例,プラセボ群22例(リスク減少0.31,p=0.19)。

文献: Ezekowitz MD, et al for the Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1992; 327: 1406-12. pubmed
関連トライアル ACTIVE A, AFASAK 2 1999, ARISTOTLE, BAATAF, CAFA, Copenhagen AFASAK, EAFT 1995, Hylek EM et al, JNAF-ESP, Pengo V et al, PHS, Poli D et al, PREVENT 2003, SIFA, SPAF, SPAF I 1993, SPAF II 1994, SPAF II 1996, SPAF III 1998, SPORTIF elderly patients, Turpie AG et al 1993, WARIS 1990, WASID
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