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第79回日本循環器学会学術集会(JCS 2015)2015年4月24〜26日,大阪
心原性脳塞栓症二次予防患者の凝固-線溶系におよぼすリバーロキサバン投与の影響
2015.5.25
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萩井譲士氏
萩井譲士氏

血中濃度トラフ時のプロトロンビン時間(PT)はリバーロキサバン投与における安全性の指標になり得る可能性が示唆-4月26日,第79回日本循環器学会学術集会(JCS 2015)にて,萩井譲士氏(弘前脳卒中・リハビリテーションセンター内科)が発表した。

●背景・目的

非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)は凝固能モニタリングが不要とされており,本邦でも広く用いられている。しかし,NOACの安全性および有効性の指標となる凝固パラメーターはまだ知られておらず,心原性脳塞栓症の急性期におけるNOACの薬物動態および抗凝固作用の指標として,凝固分子マーカーを追跡した報告はほとんどない。

本研究は,心原性脳塞栓症急性期の患者において,生理的な凝固反応とリバーロキサバン投与下における凝固パラメーターおよび凝固分子マーカーを測定することで,リバーロキサバンの抗凝固作用および薬物動態を確認することを目的とした。

●対象

対象は,2013年9月~2014年12月,弘前脳卒中・リハビリテーションセンターに入院し,心原性脳塞栓症再発予防を目的にリバーロキサバンを投与した48例(男性58.3%)である。

患者背景は,年齢77.6歳,体重53.0kg,クレアチニンクリアランス61.8mL/分,CHADS2スコア4.1点,CHA2DS2-VAScスコア5.8点,HAS-BLEDスコア3.2点であった(すべて平均値)。心原性脳塞栓症発症からリバーロキサバン投与開始までの平均病日は7.5日で,投与量は15mg/日が34例,10mg/日が14例であった。

●方法

リバーロキサバン投与初日,7日,28日後の服用直前および投与7日目の服用2,4および6時間後に採血し,PT,抗Xa活性,プロトロンビンフラグメント1+2(F1+2),D-ダイマーを測定した。抗Xa活性はヒーモスアイエルヘパリンリキッドを用いヘパリン濃度として測定し,ヘパリン1(IU/mL)をリバーロキサバン225(μg/L)とする変換式により,リバーロキサバン血中濃度を推定した。なお,F1+2はトロンビン産生量の指標であり,上昇は凝固亢進を,低下は凝固抑制を示すと考えられている1)

●結果

PTとリバーロキサバン推定血中濃度に有意な相関を認めた(R2=0.83,p<0.0001)。

リバーロキサバン投与初日,7日後および28日後の服用直前のF1+2(中央値)は,それぞれ283pmol/L,200 pmol/L,198 pmol/Lと経時的に低下し(初日 vs. 7日後,初日 vs. 28日後のいずれもp<0.01),7日後,28日後には基準値(69~229pmol/L)の範囲内となった。なお,7日後の服用直前および服用4時間後におけるF1+2とPTの間には相関はみられず,PTの延長によるF1+2の過度な低下も認められなかったことから,ワルファリン投与患者におけるPT-INRとF1+2の関係とは異なることが示唆された。

また,リバーロキサバン服用直前のD-ダイマー(中央値)は,投与初日は1.38μg/mLと高値であったが,7日後は0.76μg/mL,28日後は0.69μg/mLと経時的に低下を認めた(初日 vs. 7日後p<0.05,初日 vs. 28日後p<0.01)。

●考察

リバーロキサバンはPTにより血中濃度の推測が可能と考えられるが,抗凝固作用の指標にはなり得ない。NOACでは血中濃度トラフと重大な出血事象の間に相関が認められるとの報告があり,服用直前のPTの上昇により重大な出血事象を予測できる可能性がある。

リバーロキサバン投与開始の7日後,28日後では,服用直前(トラフ)においても各凝固分子マーカーを抑制しており,1日1回投与での24時間にわたる抗凝固作用を裏付けるものであった。

ワルファリンはPTの延長にともない凝固抑制作用が強くなる傾向にあるが,F1+2の結果から,リバーロキサバンはPTが上昇しても凝固抑制作用が生理的な凝固能の範囲を逸脱することはない。このことが,ワルファリンよりもすみやかな止血反応に結びつく可能性が示唆された。

●結語

血中濃度トラフ時のPTは,リバーロキサバン投与における安全性の指標になり得ることが示唆された。PTではリバーロキサバンの有効性を予測できないが,F1+2およびD-ダイマーの結果は,心原性脳塞栓急性期症例における凝固亢進状態の是正(抗凝固効果)を示すものと考えられた。

文献

  • Nozawa T, et al. Effects of anticoagulation intensity on hemostatic markers in patients with non-valvular atrial fibrillation. Circ J 2004; 68: 29-34.


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