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米国血液学会学術集会(ASH 2015)2015年12月5~8日,米国・オーランド
重大な出血事象(ISTH出血基準)の発現パターンとその管理:Dresden NOAC registry
2015.12.14
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Jan Beyer-Westendorf氏
Jan Beyer-Westendorf氏

重大な出血事象発現例であっても,経口抗凝固薬の継続によるベネフィットは出血によるリスクを上回ることが示唆-12月7日,米国血液学会学術集会(ASH 2015)にて,Jan Beyer-Westendorf氏(Dresden University Hospital, ドイツ)が発表した。

●背景・目的

非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)は大規模試験において,ワルファリンに比べ出血性合併症リスクを抑制することが示された。ただし,重大な出血事象発現後の管理や抗凝固薬の再開については,いまだデータが不足している。ここではDresden NOAC registryのデータを用い,重大な出血事象(ISTH出血基準)の発現パターンを検討した。さらに,重大な出血事象発現後30日以内における経口抗凝固薬再開の有無を評価し,再開が評価項目および生存率に及ぼす影響についても検討を行った。

●方法

Dresden NOAC registryは,前向きの登録研究である。ドイツ・ザクセン州のクリニックおよび地域病院にて,3ヵ月以上の治療用量のNOACの投与を適応とする18歳以上の患者を登録した。除外基準は設けなかった。すべてのイベントおよび死因は中央委員会で裁定した。評価項目は重大な出血事象,脳卒中,一過性脳虚血発作(TIA),全身性塞栓症,静脈血栓塞栓症(VTE)の複合,および死亡率である。

●結果

1. 重大な出血事象

2011年の開始以降,2,941例を前向きに登録した。薬剤別の内訳は,リバーロキサバン群2,053例(うち心房細動患者1,206例,VTE患者825例),アピキサバン群537例(うち心房細動患者514例,VTE患者19例),ダビガトラン群348例(うち心房細動患者341例)である。

平均追跡期間23.6ヵ月において,重大な出血事象は127例(致死的出血6例)で発現した。発現例の平均年齢は77歳(範囲37~94歳),男性53.5%で,HAS-BLEDスコア中央値は2(範囲0~5)であった。出血の内訳は,≧2g/dlヘモグロビン量の低下を伴う出血106例(62.4%),赤血球≧2単位の輸血105例(61.8%),重要臓器における出血43例(25.3%),day 1~16における致死的出血6例(4.7%)。

出血部位は消化管がもっとも多く37.0%で,その他は外科手術中または手術後におけるびまん性出血15.7%,頭蓋内11.0%,皮膚/粘膜9.4%,眼内8.7%,泌尿生殖器 7.9%,関節内6.3%などであった。

重大な出血事象発現後,85例(66.9%)では入院が必要となり(平均入院期間9日),11例(8.7%)は外来で管理された。残りの31例(24.4%)はNOAC最終投与後3日以内に発症した何らかの病態による入院中に発現した。重大な出血事象発現例の55.9%には外科的またはインターベンション的治療(おもに消化管出血に対する内視鏡的治療)が行われた。また,赤血球輸血は75例(57.1%),新鮮凍結血漿(FFP)は11例(8.7%),プロトロンビン複合体製剤(PCC)は15例(11.8%),フィブリノゲンは4例(3.1%)に投与された。

2. 重大な出血事象発現後の転帰

重大な出血事象発現後の生存者121例中74例(61.1%)では,30日以内に経口抗凝固薬が再開されていた。一方,47例(38.8%)では再開されていなかった。再開例および非再開例について,平均年齢(それぞれ76歳,78歳,p=0.309),平均HAS-BLEDスコア(1.8,2.1,p=0.115)とも同程度であった。なお,本研究のプロトコールでは,NOACの用量変更やNOACから別のNOACもしくはビタミンK拮抗薬への変更は許可されている。

重大な出血事象発現後,平均15.2ヵ月の追跡において,再開群における重大な出血事象再発+血栓塞栓症の複合の発現は14.7件/100患者・年(95%CI 8.0-24.7)で,非再開群38.6件/100患者・年(95%CI 21.1-64.7)に比べ抑制された(p=0.0342)。

全死亡はそれぞれ16.4件/100患者・年(95%CI 19.7-25.9),40.6件/100患者・年(95%CI 24.8-62.7)で,再開群で抑制された(p=0.0099)。

追跡期間中の全死亡は32件/121例(26.4%)に認められた。おもな死因は,致死的心血管イベントが再開群4例(5.4%),非再開群8例(17.0%),致死的出血がそれぞれ2例(2.7%),1例(2.1%),末期的悪性疾患が2例(2.7%),4例(8.5%),感染症/ 敗血症が2例(2.7%),4例(8.5%),老衰が3例(4.0%),2例(4.2%)であった。

●結論

NOACを投与されている患者において,重大な出血事象発現例であっても急性死亡率は低く,致死率は4.7%であった。重大な出血事象発現後,30日以内に経口抗凝固薬を再開していたのは61%にすぎなかった。再開例は非再開例に比べ,血栓塞栓症+重大な出血事象再発の複合発症率が低く,生存率もすぐれていた。これらより,重大な出血事象発現例であっても,経口抗凝固薬の継続はリスクを上回るベネフィットを有する可能性が示唆された。しかしながら,本結果は記述的な未補正データであり,より大規模なデータセットで検証する必要がある。

Beyer-Westendorf J, et al. Pattern and Management of ISTH Major Bleeding Complications with Direct Oral Anticoagulants - Results of the Prospective Dresden Noac Registry (NCT01588119).


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