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米国心臓協会学術集会(AHA 2015)2015年11月7~11日,米国・オーランド
抗凝固療法中の重大な出血事象の頻度とその管理-ORBIT-AF II Registryより
2015.12.4
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Benjamin A Steinberg氏
Benjamin A Steinberg氏

リアルワールドでのNOAC服用中の重大な出血事象発現率は1.8%と,臨床試験結果と同程度-11月8日,米国心臓協会学術集会(AHA 2015)にて,Benjamin A. Steinberg氏(Duke University Medical Center,米国)が発表した。

●背景・目的

非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬(NOAC)は,心房細動患者における脳卒中発症抑制に有用である。しかし,リアルワールドでのNOAC服用中の重大な出血事象の頻度,管理方法についての報告はほとんどない。そこで本研究では, NOACおよびワルファリンの重大な出血事象発現率および背景因子を比較するとともに,重大な出血事象発現時の管理方法について,中和剤の使用の有無を含めて検討を行った。

●対象・方法

ORBIT-AF II Registry IIは,新規に心房細動と診断された,もしくは新たにNOAC投与が開始された成人の外来心房細動患者を対象とする,米国の前向き登録研究である。登録は進行中であるが,本解析は2013年2月20日~2015年2月6日に登録され,ベースラインデータが入手できた6,306例を対象とした。ISTH出血基準重大な出血事象の発現率について,服用薬剤別(NOACまたはワルファリン)で層別解析を行い,追跡期間は平均213日であった。

●結果

1. 重大な出血事象発現率

追跡期間中,全体で6,306例のうち103例,110件(再発含む)に重大な出血事象が発現した。NOAC群は90件/4,986例(発現率[非調整,時間非依存]1.8%),ワルファリン群は20件/1,320例(1.5%)であった。NOACの種類ごとでは,ダビガトラン12件/455例(2.6%),リバーロキサバン57件/2,838例(2.0%),アピキサバン21件/1,852例(1.1%)であった。

重大な出血事象110件について,出血部位別発現割合をみたところ,いずれも消化管出血が最も多く,NOAC群で50件/90件(53%),ワルファリン群8件/20件(40%)であった。その他,頭蓋内出血はそれぞれ5.6%,15%,泌尿生殖器が8.9%,10%,血管アクセス部位が2.2%,0%,周術期出血が7.8%,25%であった。このことから,NOAC群はワルファリン群に比べ消化管出血が多い傾向があったが,頭蓋内出血が少ない傾向にあった(p=0.1)。

また2g/dL以上のヘモグロビン低下は,重大な出血事象発現110件中85件で発生していたが,群間差は認めなかった(それぞれ77%,80%,p=0.7)。

2. 重大な出血事象発現の有無別患者背景

重大な出血事象発現の有無により,出血NOAC群(84例),出血ワルファリン(19例),非出血群(3,493例)に分けて解析した。出血NOAC群は出血ワルファリン群に比べ,わずかに若齢であった(年齢中央値はそれぞれ76歳,80歳)。非出血群は72歳であった。女性の割合はそれぞれ45%,32%,42%。

消化管出血の既往は出血NOAC群12%,出血ワルファリン群21%,非出血群4.1%,冠動脈疾患既往はそれぞれ43%,37%,28%,脳卒中/一過性脳虚血発作既往は24%,26%,12%であった。

平均CHA2DS2-VAScスコアは出血NOAC群4.4,出血ワルファリン群4.6,非出血群3.5であり,出血リスクスコアであるATRIAスコアは,出血NOAC群では低リスク(0~3点)39%,中等度リスク(4点)21%,高リスク(≧5点)39%,出血ワルファリン群ではそれぞれ42%,11%,47%,非出血群では64%,14%,22%であった。

また,アスピリン併用はそれぞれ38%,37%,26%,平均クレアチニン(mg/dL)は1.1,1.4,1.1,国際標準比治療域内時間中央値は,出血ワルファリン群43%,非出血群41%であった。

3. 出血の管理

出血の管理については,濃厚赤血球はNOAC群46/90件(51%),ワルファリン群10/20件(50%)とほぼ同等に使用されていたが,それ以外の血液製剤は,ワルファリン群でより多く使用されていた。血小板製剤はそれぞれ2/90件(2.2%),4/20件(20%),p=0.002,新鮮凍結血漿製剤(FFP)8/90件(8.9%),11/20件(55%),p<0.0001,クリオ製剤0%,1/20件(5%),p=0.03であった。

中和剤については全体で8件使用されていた。NOAC群ではヘパリンの中和剤であるプロタミンが1件(1.1%)使用されたのみで,残りはワルファリン群において,ビタミンKが5件(25%)に,プロタミンが2件(10%)に使用されていた。プロトロンビン複合体製剤,遺伝子組換え活性化第VII因子製剤,アミノカプロン酸,トラネキサム酸,アプロチニン,デスモプレシンはいずれも使用されていなかった。

●結論

NOAC服用患者でのリアルワールドにおける重大な出血事象の発現率は,これまでの臨床試験の結果と同程度であり,ワルファリン服用患者に比べ頭蓋内出血が少なく,消化管出血が多い傾向がみられた。重大な出血発現時の管理としては濃厚赤血球の投与が半数を占め,NOAC服用患者でプロタミンなどの中和剤は90件のうちの1件のみで,現状ではほとんど使用されていないことが示された。

Steinberg BA, et al. S 4088 - Frequency and Management of Major Bleeding in Atrial Fibrillation Patients Treated With Warfarin and Non-vitamin K Oral Anticoagulants in Community Practice: Results From the ORBIT-AF II Registry.

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