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第39回日本脳卒中学会総会(STROKE 2014)2014年3月13〜15日,大阪
心原性脳塞栓症の急性期抗凝固療法と再発予防
2014.4.14
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山上 宏氏
山上 宏氏
峰松一夫氏
峰松一夫氏

 新規経口抗凝固薬を含む急性期抗凝固療法について,一過性脳虚血発作(TIA),小梗塞,脳主幹動脈閉塞のない症例では出血性梗塞リスクは少なく,安全に施行できる可能性がある-3月13日,第39回日本脳卒中学会総会で行われたランチョンセミナー「心原性脳塞栓症の急性期治療と再発予防」(座長:峰松一夫氏[国立循環器病研究センター副院長])における山上宏氏(国立循環器病研究センター脳神経内科)の発表を紹介する。

●はじめに

 脳卒中は日本人の寝たきりの最大の原因であり1),認知症にも関与していることから,高齢者における要介護の原因の約3割を占める。脳卒中患者数は社会の高齢化とともに増え続けており,年間発症者数は29万人,有病者数は300万人を超え,うち要介護者数は185万人と推計されている。この増加傾向は,2025年まで継続することが予想されている2)

 心原性脳塞栓症は全脳卒中の2割を占め,脳卒中の年間発症数から単純計算すると,年間発症者数は約5万人と推定される。また,後遺症が重篤で再発率が高いため,予後が不良である3, 4)。心原性脳塞栓症の最大の原因は心房細動であるが,脳梗塞患者1万例を心房細動合併例と非合併例との間で比較すると,合併例では退院時の機能的転帰が不良で,30日後および1年後の死亡率が高かった。しかし,適切な抗凝固療法が行われていた患者では,心房細動の存在は予後不良の有意な関連因子ではなく,適切な抗凝固療法の重要性が示されている5)

●急性期脳梗塞の抗凝固療法

 急性期脳梗塞における抗凝固療法の位置付けは,日米で差がみられる。日本脳卒中学会の『脳卒中治療ガイドライン2009』6)では,十分な科学的根拠はないとしたうえで,発症から48時間以内の脳梗塞に対するヘパリンの使用が容認されているが(グレードC1),米国心臓協会(AHA)/米国脳卒中学会(ASA)の2013年のガイドライン7)では,脳梗塞急性期における抗凝固療法は奨められないとしている(クラスⅢ,エビデンスレベルA)。

 心原性脳塞栓症の急性期についても,抗凝固療法は虚血イベントを減少させる傾向があるものの,症候性頭蓋内出血を有意に増加させるため,効果が相殺されると報告されている8)。しかしながら,軽症脳梗塞の発症数日後からワルファリン内服を開始されたが,その4日後に右完全片麻痺と全失語を再発し,寝たきりとなってしまった症例も経験している。ワルファリン導入開始当初は凝固能が亢進するとされており,2013年のコホート内症例対照研究では,ワルファリン内服開始30日以内の脳梗塞発症リスクは非服用者の1.7倍で,特に10日以内はリスクが高いことが示されている9)

 日本では一般的に,大梗塞や主幹動脈閉塞のある症例では,翌日~数日後に出血性梗塞がないことを確認してから抗凝固療法を開始し,小梗塞で主幹動脈閉塞がなければ早期にヘパリン持続静注を行い,その後にワルファリンが導入される。このような治療戦略の妥当性について,SAMURAI-NVAF研究のデータを用いて検討したところ,発症翌日までの早期に抗凝固療法が開始された症例における出血イベントの発生は2.2%であり,従来の報告よりも少なかった。一方,早期開始例は軽症で,主幹動脈閉塞例や梗塞サイズが1.5cmを超える症例が少ないといった特徴がみられたことから,日本の臨床医は症例ごとに適切な抗凝固療法の開始時期を見極めている現状が示唆された。また,出血イベントのリスク要因について多変量解析を行ったところ,主幹動脈閉塞例および低体重例が有意な増大因子であった。

 なお,SAMURAI-NVAF研究では,発症翌日までに抗凝固療法が開始された例の83%でヘパリンが用いられていた。ヘパリンブリッジは,ワルファリンでは投与開始時の過凝固状態を抑えるために有効な可能性があるが,新規経口抗凝固薬でも必要であるかは今後の課題である。

 以上をふまえると,TIA,小梗塞,脳主幹動脈閉塞のない症例では,新規経口抗凝固薬を含む急性期抗凝固療法の出血リスクは少なく,安全に施行できる可能性があるが,症例ごとに適切な抗凝固療法開始時期を検討することが重要と考える。

 現在,脳梗塞急性期患者におけるリバーロキサバンの至適投与開始時期を検討するRELAXED研究が計画されており,成果がまたれる。

●心原性脳塞栓症の再発予防における新規経口抗凝固薬

 新規経口抗凝固薬4剤(ダビガトラン,リバーロキサバン,アピキサバン,エドキサバン)のメタ解析では,新規経口抗凝固薬はワルファリンにくらべ,脳卒中および全身性塞栓症を19%,大出血を14%抑制していた。特に出血性脳卒中をワルファリンより半減させるという大きなメリットがあることが示された10)。この傾向は二次予防においても同様であり11),適応例においては新規経口抗凝固薬を第一選択とすべきと示唆される。

 日本では2014年1月,日本循環器学会の『心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013年改訂版)』12)が発表され,「同等レベルの適応がある場合は,ワルファリンよりも新規経口抗凝固薬が望ましい」とされている。

 なお,各新規経口抗凝固薬は用法が異なる。ダビガトランとアピキサバンは1日2回投与であるのに対し,リバーロキサバンは1日1回投与であり,若年者や仕事に従事しているなど,活動性が高く1日2回の服用が難しい症例では,特にリバーロキサバンが適していると考えられる。

●国立循環器病研究センターにおける新規経口抗凝固薬の使用経験

 2011年に新規経口抗凝固薬が登場して以降,心房細動を有する急性期脳梗塞/TIA症例に対する処方が増加しているが,当院では,リバーロキサバン発売以降急増し,現在ではワルファリンと新規経口抗凝固薬の割合はほぼ半数ずつとなっている。両者の患者背景を比較すると,新規経口抗凝固薬投与例はワルファリン投与例にくらべ若齢で,体重が重く,脳梗塞が軽症,入院日数が短いという特徴がみられている。

 脳梗塞急性期では嚥下障害を有する症例が多く,薬剤の経口投与が困難な場合も多い。リバーロキサバンでは米国の添付文書において,嚥下できない場合の投与方法として粉砕投与してもよいとされている。しかし,経管投与時の注意点として,消化管の部位によっては,経口時とくらべて血中濃度が低下することが報告されており(特に小腸近位部以降),長期投与には注意が必要である。

 その他,左房内血栓が存在する場合の新規経口抗凝固薬の有用性の検討などが課題としてあげられるが,最近,新規経口抗凝固薬により血栓が退縮したという報告が集積されており,当院でもそうした症例を経験している13)

症例1:81歳,女性

 アスピリン服用開始翌日に,比較的軽症の心原性脳塞栓症で当院へ緊急搬送。右中大脳動脈(MCA)領域に散在性梗塞が認められたため,ヘパリン持続点滴を開始し,発症後3日目よりリバーロキサバン10mg/日に変更した。4日目に経食道心エコーで左心耳に血栓が検出されたが,リバーロキサバンを継続投与したところ,血栓は1ヵ月後に完全に消失した。左心耳または心腔内に血栓のある患者にリバーロキサバンを推奨すべきか,今後の検討がまたれる。

●新規経口抗凝固薬内服下での脳卒中発症

 2011年の新規経口抗凝固薬の登場から3年が経過し,新規経口抗凝固薬内服下でも脳卒中を起こす症例がみられるようになりつつある。当院では,2014年1月までに心房細動を有する急性脳卒中/TIAで入院した560例のうち,新規経口抗凝固薬内服下の発症は22例(約3.6%)であった。以下に,これらの症例から考えられる現時点の問題点を列記する。

新規経口抗凝固薬内服下の脳卒中(虚血性脳卒中・出血性脳卒中)発症例におけるおもな問題点

  • ・抗血小板薬併用 2例
  •  
  • ・心房細動以外の背景因子合併(主幹動脈狭窄,特発性拡張型心筋症,悪性腫瘍など)8例
  • ・不適切使用例(飲み忘れ,手術・胃カメラのため中断,機械弁・僧帽弁狭窄症など)7例

 新規経口抗凝固薬内服中の脳出血による2例は,いずれも抗血小板薬併用例であった。新規経口抗凝固薬は頭蓋内出血が少ないとされているが,アスピリンを併用するとワルファリンと同様に大出血リスクが1.5~2倍に高まる14~17)。併用は必要最小限にとどめる必要がある。また,微小出血を認める症例では,新規経口抗凝固薬と抗血小板薬を併用すると,脳出血リスクが増大する可能性があり,注意が必要である。

 その他,新規経口抗凝固薬内服下の脳卒中発症例22例のうち,2例では飲み忘れの可能性が考えられた。また,手術や胃カメラ検査のための中断,機械弁や僧帽弁狭窄症などの不適切使用も5例にみられた。再発予防のためには,これらへの対処をしっかりと行う必要がある。

 脳梗塞再発予防において,新規経口抗凝固薬は第一選択に位置付けられるが,効果消失が速やかであることから,特に服薬コンプライアンスに留意するとともに,脳卒中の症状が現れたら1分でも早く受診することを,患者に繰り返し注意することが重要である。

文献

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