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第39回日本脳卒中学会総会(STROKE 2014)2014年3月13〜15日,大阪
新規経口抗凝固薬服用中の脳出血および心原性脳塞栓症発症例の臨床的特徴
2014.3.31
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萩井譲士氏
萩井譲士氏

 新規経口抗凝固薬投与例では,治療変更時の心原性脳塞栓症発症への注意,ならびに,以前の脳出血既往やMRI上多発性微小出血のある例の脳出血発現に注意が必要であるも,新規経口抗凝固薬服用下での脳出血は,血腫量も少なく,また血腫増大例も少ない-3月13日,第39回日本脳卒中学会総会にて,萩井譲士氏(弘前脳卒中・リハビリテーションセンター内科)が発表した。

●背景・目的

 現在,非弁膜症性心房細動を起因とする心原性脳塞栓症の予防を目的とした新規経口抗凝固薬の使用頻度が増加しており,服用中の脳梗塞や脳出血の発症も報告されていることから,その特徴などについて,さらなる検討が求められている。そこで,心原性脳塞栓症入院例ならびに脳出血入院例を対象に,発症時の抗凝固薬投与状況(新規経口抗凝固薬,ワルファリン,抗凝固薬投与なし)ごとに臨床的特徴や発症状況を比較・検討した。

●対象

 2011年4月~2013年10月に心原性脳塞栓症で入院した連続568例,ならびに脳出血で入院した連続585例(外傷や出血性梗塞は除外)を対象とした。いずれも急性期入院,または他院での急性期治療後のリハビリ目的の入院(発症60日以内)であった。

●心原性脳塞栓症患者における発症時の治療状況と臨床的特徴

 発症7日以内の急性期入院は451例,発症後8~60日の入院は117例であった。心房細動合併は456例(80%)。心原性脳塞栓症発症時の抗凝固薬投与の状況をみると,新規経口抗凝固薬は 21例(4%),ワルファリンは147例(26%),抗凝固薬投与なしは400例(70%)であった。この3群について,発症時の治療状況や臨床的特徴を比較した。

1. 発症時の患者背景

 3群間で有意差がみられたのは,心房細動合併率(新規経口抗凝固薬投与例100%,ワルファリン投与例94%,抗凝固薬投与なし例74%,p<0.001),脳梗塞既往の割合(48%,66%,51%,p=0.005),発症前CHADS2スコア(3.2,3.5,3.0,p=0.001),抗血小板薬投与率(10%,18%,27%,p=0.019)であった。

2. 発症時の服薬状況

 新規経口抗凝固薬投与例(21例)における服薬状況をみると,適切な用量を規則的に服用していた人が6例,用量不足だが規則的に服用していた人が1例,服用が不規則であった可能性のある人が5例,投与開始から14日以内の発症が5例,医学的理由で休薬中または休薬後に服薬再開してから14日以内に発症した人が4例と, 約2/3の症例で服薬状況に問題があったと考えられた。

3. 心原性脳塞栓症の重症度

 発症24時間以内のプロトロンビン時間国際標準比(PT-INR)は3群間で有意差がみられたが(新規経口抗凝固薬投与例1.12,ワルファリン投与例1.39,抗凝固薬投与なし例1.03,p<0.001),発症時National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS),rt-PA静注療法施行率,退院時mRS 4以上の割合,死亡率などに有意差はみられなかった。

●脳出血入院例における発症時の治療状況と再発

 脳出血により入院した585例のうち,発症7日以内の急性期入院は329例,発症後8~60日の入院が256例であった。脳出血発現時の抗凝固薬投与の状況をみると,新規経口抗凝固薬 5例(1%),ワルファリン56例(10%)で,抗凝固薬投与なしが524例(89%)と大部分を占めた。この3群について,発症時の治療状況や臨床的特徴を比較した。

1.発症時の患者背景

 3群間で有意差がみられたのは,年齢(新規経口抗凝固薬投与例73.6歳,ワルファリン投与例74.7歳,抗凝固薬投与なし例66.3歳,p<0.001),心房細動の割合(5/5例,79%,5%,p<0.001),心疾患の割合(2/5例,45%,12%,p<0.001),心不全の割合(1/5例,13%,2%,p=0.001),脳出血既往の割合(3/5例,13%,20%,p=0.035),クレアチニンクリアランス(82.4,64.2,78.9mL/分,p=0.005)であった。

2. 脳出血の重症度

 3群間で有意差がみられたのは,発症24時間以内のPT-INR(新規経口抗凝固薬投与例1.08,ワルファリン投与例2.35,抗凝固薬投与なし例0.98,p<0.001),発症24時間以内の血腫増大率(0例,18%,4%,p<0.001),発症前mRSが0~1かつ退院時mRS≧4の重症化例の割合(0例,51%,35%。p=0.035),死亡率(0例,18%,5%,p=0.003)であった。有意差はみられなかったものの,新規経口抗凝固薬投与例では,10mL以下の血腫の症例がワルファリン投与例や抗凝固薬投与なし例にくらべて多く,血腫量も少ない傾向がみられた。

3. 脳出血部位以外の微小出血

 MRI撮像を施行した499例について,脳出血部位以外の微小出血の数を比較した。微小出血が少ない(0~3個)症例の割合は新規経口抗凝固薬投与例では1/5例,ワルファリン投与例では71%,抗凝固薬投与なし例では72%,多い(4個以上)症例はそれぞれ4/5例,29%,28%であり,新規経口抗凝固薬投与例では微小出血が多い傾向がみられた(p=0.056)。

●結論

 新規経口抗凝固薬投与中に心原性脳塞栓症を発症した症例の服薬状況をみると,約2/3で用量,服薬アドヒアランス,投与開始の導入時のいずれかに問題があったと考えられた(投与開始直後,服薬中断中または服薬中断後の再開直後に再発していた例がみられた)ことから,新規経口抗凝固薬投与に際し,服用開始時や中断・再開時などのタイミングで凝固・線溶バランスの変化により心原性脳塞栓症が引き起こされる可能性に注意すべきと考えられた。

 脳出血発現例のうち新規経口抗凝固薬投与中であった症例では,ワルファリン投与例や抗凝固薬投与なし例にくらべ,発症時の血腫が小さい傾向があり,入院後の血腫増大例も有意に少ないため重症例の割合が少なかった。脳出血予防の観点から新規経口抗凝固薬の有用性は高いことが示唆された。なお,新規経口抗凝固薬投与例では,以前の脳出血既往と多発性微小出血が脳出血発現のリスクとなる可能性があり,投与の際にはこれらに注意すべきと考えられる。

→関連文献(Hagii J, et al. Characteristics of intracerebral hemorrhage during rivaroxaban treatment: comparison with those during warfarin. Stroke 2014; 45: 2805-7. )

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