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第62回日本心臓病学会学術集会(JCC 2014)2014年9月26〜28日,仙台
日本人PE 患者に対するリバーロキサバン単剤療法の検討-J-EINSTEIN PE試験
2014.10.8
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山田典一氏
山田典一氏

日本人の肺塞栓症(PE) 患者に対し,初期治療から再発予防までをリバーロキサバンのみで行う単剤療法(シングル・ドラッグ・アプローチ)は,標準療法と遜色ない有効性および安全性を示し,日本人の深部静脈血栓塞栓症(DVT)患者データとの統合解析でも,海外で行われた第III相試験との一貫性を確認-9月28日,第62回日本心臓病学会学術集会にて,山田典一氏(三重大学大学院循環器・腎臓内科学)が発表した。

●目的

DVTやPEなどの静脈血栓塞栓症(VTE)の治療には,ヘパリンなどの注射薬による初期治療につづいて,経口薬のワルファリンに切り替える方法が一般に行われてきた。しかし,新規経口抗凝固薬の登場により,本領域におけるパラダイムシフトが期待されている。

リバーロキサバンでは,急性症候性DVTならびに急性症候性PE患者を対象とした第Ⅲ相試験として,EINSTEIN DVTならびにEINSTEIN PE 試験1~3)がそれぞれ行われた。これらの結果から,発症初期から再発予防までをリバーロキサバンのみの単剤で治療する「シングル・ドラッグ・アプローチ」という新たな治療コンセプトの有用性が確認され,海外ではすでに本適応症での承認を取得し,臨床応用されている。

一方,本結果を日本人に適用するにあたって,日本人と白人ではリバーロキサバンの至適用量が異なることが懸念された。実際,同一用量のリバーロキサバンを投与した際,日本人では白人に比べ体内曝露量が高くなることが示唆されている。また,欧米と比較してわが国ではワルファリン治療目標域の推奨値(プロトロンビン時間国際標準比[PT-INR])が低く設定されている(海外の2.0~3.0に対し,わが国では1.5~2.5)4)などの違いもある。

そこで,日本人向けの用量設定の下,日本の医療環境を反映した試験を実施すべく,日本人の急性症候性PE患者を対象に,初期治療ならびに再発予防におけるリバーロキサバンの有効性および安全性を検討することを目的とした国内第III相試験(J-EINSTEIN PE試験)が行われた。<J-EINSTEIN DVT試験についてはこちら>

●方法

本試験は,急性症候性PE患者(症候性DVTの有無は問わない)40例を対象に,多施設共同の無作為化,非盲検試験として実施された。血栓除去術,下大静脈フィルター留置,あるいは血栓溶解剤による治療を要するものは対象から除外された。対象者はリバーロキサバン群あるいは標準療法(未分画ヘパリン+ワルファリン)群に4:1の割合で割り付けられ,それぞれ以下の治療が行われた。なお,予定投与期間は,無作為割付時に担当医師の判断により3ヵ月,6ヵ月,あるいは12ヵ月のいずれかとした。

リバーロキサバン群:30例。15mg 1日2回を21日間投与した後,15mg 1日1回での維持療法を実施。
標準療法群:7例。未分画ヘパリン注射+ワルファリンの併用療法を少なくとも5日間行い(活性化部分トロンボプラスチン時間[APTT]1.5~2.5倍),PT-INR>1.5を達成した後,ワルファリン単独療法に切り替え(目標PT-INR 1.5~2.5)。
有効性の主要評価項目は予定投与期間中の症候性VTEとし,安全性の主要評価項目は重大な出血あるいは重大ではないが臨床的に問題となる出血とした。

●患者背景

対象患者の性別,年齢,体重について,リバーロキサバン群と標準療法群はほぼ同等であった。平均投与期間にも差を認めなかった(それぞれ201.9日,209.4日)。本試験では,無作為割付の48時間前までに前治療(未分画ヘパリンまたはフォンダパリヌクス)を受けていた症例の組み入れは許可されていたが,大半がこれらの抗凝固薬による前治療を受けた症例で,平均投与期間は1.2日,1.1日であった。

●結果

症候性VTE はリバーロキサバン群(0/30例),標準療法群(0/7例)ともに認められなかった。さらに有効性の副次評価項目について,スクリーニング時,治験薬投与開始21日後および予定治療期間終了時の画像検査所見に基づき評価した。治験薬投与開始21日後の「血栓退縮効果」において,「改善(消失を含む)」であった症例は,リバーロキサバン群27例(96.4%),標準療法群7例(100%)であった。「血栓の消失」はそれぞれ10例(35.7%),1例(14.3%)に認められた。予定投与期間終了時では,「改善(消失を含む)」はリバーロキサバン群28例(100%),標準療法群6例(85.7%),「血栓の消失」は24例(85.7%),2例(28.6%)に認められた。 重大な出血は両群ともに認められなかった。重大ではないが臨床的に問題となる出血がリバーロキサバン群で1例(3.3%)にみられた。

有害事象はリバーロキサバン群27例(90.0%),標準療法群7例(100%)に発現した。このうち重篤なものは7例(23.3%),0例であったが,いずれも治験薬との因果関係はないと判断された。

●J-EINSTEIN DVTおよびPE試験の統合解析

DVTとPEは重症度が異なるものの,ベースとなる病態は類似している。統合することにより集団サイズが大きくなり,発症数の限られたイベントの評価などの検討において,精度が向上すると考えられる。そこで,国内で行われた2つの第III相試験(J-EINSTEIN DVTおよびJ-EINSTEIN PE試験)について,事前に規定されていた統合解析を実施した。

有効性の主要評価項目である投与期間中の症候性VTEの発現率は,いずれも両群間で同等であった(リバーロキサバン群 1/78例[1.3%],標準療法群 0/19例[0%])。画像検査所見に基づく副次的評価項目についても評価を行った。治験薬投与開始21日後の「血栓退縮効果」において,「改善(消失を含む)」であった症例は,リバーロキサバン20/15群*では18例(78.3%),同30/15群**で45例(86.5%),標準療法で17例(89.5%)であった。「血栓消失」は,それぞれ4例(17.4%),16例(30.8%),3例(15.8%)に認められた。予定投与期間終了時では,「改善(消失を含む)」はリバーロキサバン20/15群20例(100%),同30/15群で48例(94.1%),標準療法群17例(89.5%),「血栓の消失」はそれぞれ10例(50.0%),34例(66.7%),6例(31.6%)に認められた。重大な出血はいずれの群にも認められず,重大ではないが臨床的に問題となる出血は6例(7.8%),1例(5.3%)に認められた。
*:リバーロキサバン10mg 1日2回を21日間投与した後,15mg 1日1回での維持療法を実施
**:リバーロキサバン15mg 1日2回を21日間投与した後,15mg 1日1回での維持療法を実施

●結論

日本人PE患者に対するリバーロキサバン単剤療法はわが国のガイドラインで推奨される標準療法との比較において,有効性および安全性に明らかな差を認められず,国際共同第Ⅲ相試験の結果とも一貫性が認められた。

さらに,事前に規定された2つの国内第III相試験(J-EINSTEIN DVT およびJ-EINSTEIN PE試験)の統合解析の結果は,国際共同第III相試験(EINSITEIN DVTおよびEINSTEIN PE試験)の統合解析の結果とも一貫性が認められた。

文献

  • EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-510.
  • EINSTEIN-PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287-97.
  • Prins MH, et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thromb J 2013; 11: 21.
  • 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断,治療,予防に関するガイドライン(2009年改訂版).http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2009_andoh_h.pdf

→J-EINSTEIN DVT and PE構造化抄録
(Yamada N, Hirayama A, Maeda H, Sakagami S, Shikata H, Prins MH, Lensing AW, Kato M, Onuma J, Miyamoto Y, Iekushi K, Kajikawa M. Oral rivaroxaban for Japanese patients with symptomatic venous thromboembolism - the J-EINSTEIN DVT and PE program. Thromb J. 2015 Jan 17;13:2. doi: 10.1186/s12959-015-0035-3. )


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