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欧州心臓病学会(ESC 2014)2014年8月30〜9月3日,スペイン・バルセロナ
リバーロキサバンは炎症反応を抑制することで,動脈硬化性病変の進展を抑制
2014.9.22
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原 知也氏
原 知也氏

活性型血液凝固第X因子(FXa)阻害薬であるリバーロキサバンはマクロファージの活性化を抑えることで,動脈硬化性病変の拡大と不安定化を抑制-9月1日,欧州心臓病学会(ESC Congress 2014)にて,原知也氏(徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部循環器内科学)らが報告した。

●背景・目的

動脈硬化性疾患は,マクロファージを中心とした慢性炎症を基盤として発症する。最近の研究から,複数の凝固因子が血栓形成のみならず,さまざまな細胞に発現するプロテアーゼ活性化受容体(PAR)を介して,炎症反応にも関与することが知られている1~3)。なかでも,PARのサブタイプPAR-2が慢性炎症に強く関与する可能性が示唆されている4)

PAR-2の主要なリガンドの一つであるFXaを直接的に阻害するリバーロキサバンは,抗凝固作用による血栓塞栓症の抑制のみならず,急性冠症候群患者における心血管イベント抑制にも有用であることが示されている5~7)

そこで本研究では,リバーロキサバンはPAR-2の主要なリガンドの一つであるFXaを抑制することで,慢性炎症や動脈硬化を抑制するとの仮説を立て,その検証を行った。

●方法

in vivoでの検討では,アポリポ蛋白(Apo)-E欠損マウス(8週齢)を用い,PAR発現量を野生マウスと比較するとともに,Apo-E欠損マウスにリバーロキサバン5mg/kg/日を20週投与した際の,動脈硬化病変の変化を非投薬群(対照群)と比較した。

in vitroでの検討では,野生型マウスの腹腔内マクロファージとマウスマクロファージ株RAW264.7を用いて,FXaやリバーロキサバンを付加した際の炎症性物質産生の動向を検討し,同時に特異的PAR-1アゴニストおよび特異的PAR-2アゴニストの作用を観察した。

●結果

Apo-E欠損マウスと野生マウスの大動脈におけるPAR発現量を比較したところ,Apo-E欠損マウスではPAR-1**,PAR-2*の発現量が有意に多かった。Apo-E欠損マウスにおけるリバーロキサバン投与群と非投与群では,体重,血圧,血糖,血清脂質値に有意差は認めなかった。リバーロキサバンの血中濃度は臨床的な使用濃度の下限域であり,凝固系指標には両群間で有意差を認めなかった。リバーロキサバン20週間投薬後に大動脈を採取し,動脈硬化性プラークの病理組織学的観察を行った結果,リバーロキサバン投与群では,プラーク面積**,プラーク内脂質量**,Mac-3陽性エリア*,MMP-9陽性エリア*が対照群に比べ有意に減少,コラーゲン含有量**が有意に増加していた。

また,腹部大動脈において各種炎症メディエーターのmRNA発現量を測定した結果,リバーロキサバン投与群はF4/80,MMP-9,TNF-αが対照群よりも少なく,その差はMMP-9*,TNF-α**で有意であった。

次に,野生型マウス腹腔内マクロファージにFXaを添加したところ,MCP-1**,IL-1β**,TNF-α***の発現量は有意に増加したが,リバーロキサバンはこれらの増加を有意に抑制した(MCP-1*,IL-β**,TNF-α**)。RAW264.7に対しても同様に,FXa刺激にてこれらの炎症性サイトカインが増加し,リバーロキサバンはこれらの上昇を抑制した。

さらに,RAW264.7にPAR-1アゴニストを添加した結果,MCP-1*とTNF-α*のmRNA発現量が有意に増加,PAR-2アゴニストを添加するとIL-1β*,TNF-α***のmRNA発現量が有意に増加した。
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.0001

●結論

動脈硬化モデルApo-E欠損マウスでは,FXaの作用受容体であるPAR-1,PAR-2の発現亢進を認めた。FXa阻害薬であるリバーロキサバンの投与により,同モデルの動脈硬化の形成やプラークの不安定化が抑制され,大動脈の炎症性メディエーターの発現が減少した。in vitroでの検討からは,FXa-PAR-1/PAR-2経路がマクロファージの炎症活性を惹起することが示唆され,リバーロキサバンはこの経路を遮断し,炎症反応を抑制するころで,抗動脈硬化作用を示す可能性が示された。

文献

  • Borissoff JI, et al. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364: 1746-60.
  • Croce K, et al. Intertwining of thrombosis and inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Hematol. 2007; 14: 55-61.
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  • Mega JL, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009; 374: 29-38.
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